完成一周目主线剧情并击败四大天王成为冠军后，游戏会自动进入二周目模式。玩家会回到自己家中，父亲会赠送一张船票，这是开启二周目内容的关键道具。随后良木博士的父亲会前来将图鉴升级为全国版，扩充可收集的宝可梦种类。这一阶段的主要目标是探索新增区域、挑战更高难度的训练师以及捕捉稀有神兽。
拿到船票后，玩家需要前往水静市或凯那市的港口乘船前往对战开拓区。这里是二周目的核心区域，包含多种对战设施，如单打、双打、多人对战等不同模式。每种模式都有独特的规则和奖励，例如对战塔的连胜挑战可以获得稀有道具，而对战工厂则允许玩家租用系统提供的宝可梦进行策略对抗。开拓区的设施分布在多个岛屿上，需使用船票在不同地点间往返。
二周目新增了多个隐藏地点和剧情任务。例如在梦之遗迹可以触发特殊事件，而地底遗迹则需要通过解谜才能进入。部分神兽如三神柱的捕捉需要完成特定条件，包括携带特定道具或在不同时间段探索遗迹。玩家还能在特定区域遇到红蓝水都等稀有宝可梦，这些精灵通常需要反复探索或满足天气条件才会出现。
二周目还提供了更多培养和强化宝可梦的途径。玩家可以通过对战设施积累点数兑换稀有技能机，或利用隐藏道具提升队伍实力。部分NPC会提供特殊任务，完成后能获得高个体值的宝可梦或进化石。建议在探索过程中随时存档，以应对突发的高难度战斗或随机事件。
玩家可以按照自己的节奏逐步解锁各项功能，最终完成全图鉴收集或成为对战大师。
